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【藥品名稱】

通用名稱： 鹽酸替羅非班注射用濃溶液

英文名稱： Tirofiban Hydrochloride Concentrated Solution for Injection

漢語拼音： Yansuan Tiluofeiban Zhusheyong Nongrongye

【成    份】

本品主成份為鹽酸替羅非班,

化學名稱：N-（丁基磺酰基）-氧-[4-（4-哌啶基）丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽一水合物，

化學結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₂H₃₆N₂O₅S·HCL·H₂O

分子量：495.08

輔料：醋酸鈉、氯化鈉、酒石酸、注射用水

【性    狀】

本品為無色的澄明液體

本品治療開始和持續(xù)時間

對于采用早期介入治療策略且不準備在診斷后4～48小時內(nèi)進行血管造影術的NSTE-ACS患者，應在確定診斷后開始本品0.4μg/kg/min負荷劑量給藥方案，建議的維持輸注持續(xù)時間應至少為48小時。冠狀動脈血管造影術期間可繼續(xù)輸注本品和普通肝素，在血管成形術/經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術后應維持至少12小時，且不超過24小時。一旦患者臨床表現(xiàn)穩(wěn)定并且主治醫(yī)生沒有計劃進行任何冠狀動脈介入手術，應停止輸注。整個治療時間不超過108小時。如果NSTE-ACS患者在診斷后4小時內(nèi)進行介入治療，應在PCI開始時給予本品25μg/kg劑量靜脈推注方案，輸液應持續(xù)12-24小時，最長可達48小時。對計劃進行直接PCI的急性心肌梗死患者，應在診斷后盡快開始25μg/kg劑量推注方案。

合并治療（普通肝素、口服抗血小板治療，包括阿司匹林）：

采用普通肝素的治療應以50～60U/kg靜脈推注開始，然后以1,000U/h劑量維持輸注。調(diào)整肝素劑量，以維持APTT約為正常值的2倍。

除非禁忌，否則在本品治療開始之前，所有患者應接受口服抗血小板藥物，包括但不限于阿司匹林。應至少在本品輸注期間持續(xù)這種治療。

如果需要進行血管成形術（PCI），那么在PCI后應停用肝素；一旦凝血功能恢復正常，例如，當激活凝血時間（ACT）小于180秒時（通常在停用肝素后2～6小時），應撤去鞘管。

嚴重腎功能不全患者：如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率小于30ml/min），本品的劑量應減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學，患者的特點，腎功能不全）。

其他患者：對于老年患者（參見老年用藥）或女性患者不推薦調(diào)整劑量。

使用說明

如果溶液和容器允許的話，胃腸道外藥品在使用之前應肉眼檢查顆粒及變色。

鹽酸替羅非班注射用濃溶液使用前必須稀釋（參見由鹽酸替羅非班注射用濃溶液配制輸注溶液的說明）。

由鹽酸替羅非班注射用濃溶液配制輸注溶液的說明 

1.從一袋250ml的無菌生理鹽水或5%的葡萄糖溶液中抽出50ml，然后在剩余200ml溶液中注入50ml的本品（從一個50ml小瓶中抽取），得到的濃度為50μg/ml。在使用前要充分混勻。

2.根據(jù)上述按體重調(diào)整的適當劑量給藥。

3.任何尚未使用的靜脈溶液都須丟棄。

本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸注線中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因，鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾、及法莫替丁。但是，本品不能與地西泮在同一條靜脈輸液線中使用。

【不良反應】

a.安全性總結(jié)

當與肝素、阿司匹林和其它口服抗血小板藥聯(lián)用時，替羅非班治療期間報告的最常見不良反應是出血，通常涉及輕度皮膚粘膜出血或輕度導管插入部位出血。

胃腸道、腹膜后、顱內(nèi)、痔和術后出血，脊柱區(qū)硬膜外血腫，心外膜和肺（肺泡）出血也有報道。在關鍵性替羅非班研究中，TIMI嚴重出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為≤2.2%和<0.1%。最嚴重的不良反應是致死性出血。

在關鍵性研究中，替羅非班給藥與血小板減少癥（血小板計數(shù)<90,000/mm³）有關；在替羅非班和肝素聯(lián)合治療患者中血小板減少癥的發(fā)生率為1.5%，其中嚴重血小板減少癥（血小板計數(shù)<50,000/mm³）的發(fā)生率為0.3%。與肝素聯(lián)用時，與替羅非班有關的最常見非出血性藥物不良反應為惡心（1.7%）、發(fā)熱（1.5%）和頭痛（1.1%）。

b.      不良反應總結(jié)表

下表中列出了基于六項雙盲對照臨床研究（包括接受替羅非班聯(lián)合肝素治療的1953名患者）的不良反應以及上市后經(jīng)驗報告的不良反應。在器官系統(tǒng)分類下，按照發(fā)生頻率的不同，將不良反應分為以下幾類：非常常見（>1/10）、常見（≥1/100 - <1/10）、不常見（≥1/1,000 - <1/100）、罕見（≥1/10,000 - <1/1,000）、非常罕見（<1/10,000）和不明（無法根據(jù)已有數(shù)據(jù)估算）。由于上市后事件來自不確定大小的群體的自發(fā)報告，所以無法確定它們的確切發(fā)生頻率。因此，這些不良反應的發(fā)生率分類為不明。

在臨床研究和上市后經(jīng)驗中的不良反應

*主要與導管插入部位相關。

c.      特定不良反應的描述

出血

當采用0.4μg/kg/min輸注方案和25μg/kg劑量推注方案，嚴重出血并發(fā)癥的發(fā)生率較低且沒有顯著性升高。

在PRISM-PLUS研究中，使用替羅非班0.4μg/kg/min輸注方案，替羅非班與肝素聯(lián)合治療的TIMI標準嚴重出血的發(fā)生率為1.4%，單獨肝素治療的發(fā)生率為0.8%。替羅非班與肝素聯(lián)合治療時，TIMI輕度出血的發(fā)生率為10.5%，單獨肝素治療的發(fā)生率為8.0%。替羅非班與肝素聯(lián)合使用的患者中，接受輸血的百分比為4.0%，單獨使用肝素的百分比為2.8%。

從ADVANCE研究獲得的數(shù)據(jù)表明，出血事件的數(shù)量少，且與安慰劑比較似乎沒有顯著性升高。兩組均無TIMI嚴重出血，無輸血。使用替羅非班25μg/kg劑量方案的TIMI輕度出血為4%，對比在安慰劑組的發(fā)生率為1%（p=0.19）。

在On-Time 2研究中，在替羅非班25μg/kg劑量推注方案組和對照組之間，TIMI嚴重出血的發(fā)生率（3.4%對比2.9%，p=0.58）和TIMI輕度出血的發(fā)生率（5.9%對比4.4%，p=0.206）沒有顯著性差異。

在MULTISTRATEGY研究中，替羅非班25μg/kg劑量方案與標準劑量阿昔單抗方案進行比較，TIMI嚴重出血的發(fā)生率（2.4%對比1.6%，p=0.44）或輕度出血的發(fā)生率（4.8%對比6.2%，p=0.4）沒有顯著性差異。

基于一項薈萃分析中對出血性并發(fā)癥的評估（4076名ACS患者），與安慰劑相比，替羅非班25μg/kg劑量推注方案沒有顯著增加嚴重出血或血小板減少的發(fā)生率。在替羅非班25μg/kg推注方案與阿昔單抗對比的試驗中，單個試驗的研究結(jié)果未顯示兩種治療之間的嚴重出血有顯著性差異。

血小板減少癥

在II期和III期臨床研究中，與單用肝素治療的對照組相比，替羅非班與肝素聯(lián)合治療組趨向于更易發(fā)生血小板計數(shù)下降。當停用替羅非班后，這些下降是可逆的。在沒有既往血小板減少癥史的患者中，重新給予GP IIb/IIIa受體拮抗藥時也可能觀察到血小板減少，且可能伴隨寒戰(zhàn)、低熱或出血并發(fā)癥。

對比25μg/kg劑量推注方案與阿昔單抗的研究分析，結(jié)果顯示替羅非班的血小板減少的發(fā)生率明顯更低（0.45%對比1.7%；OR=0.31；p=0.004）。

過敏反應

在替羅非班初始治療（也在第一天）和再次給藥過程中，均可能發(fā)生嚴重過敏反應（如支氣管痙攣、蕁麻疹），包括速發(fā)過敏反應。一些病例還伴隨嚴重血小板減少（血小板計數(shù)<10,000/mm³）。

實驗室化驗結(jié)果

接受本品與肝素聯(lián)合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關。發(fā)現(xiàn)有血紅蛋白、紅細胞壓積和血小板計數(shù)下降。也可見尿和大便隱血增加。

【禁    忌】

本品禁用于對其任何成份過敏的患者。也禁用于那些以前使用本品出現(xiàn)血小板減少的患者。

由于抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以本品禁用于具有下述情況的患者：

·在30天內(nèi)卒中史或任何出血性卒中史。

·已知的顱內(nèi)疾病史（如腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤）。

·活動性或近期（在治療之前30天內(nèi)）臨床相關出血史（如胃腸道出血）。

·惡性高血壓。

·在過去6周中相關創(chuàng)傷或重大外科手術干預。

·血小板減少癥（血小板計數(shù)<100,000/mm³）、血小板功能障礙。

·凝血障礙（如凝血酶原時間>1.3倍正常值或INR [國際標準化比值]>1.5）。

·重度肝衰竭。

【注意事項】

不推薦替羅非班單獨給藥。

關于替羅非班與依諾肝素聯(lián)用的經(jīng)驗有限。替羅非班聯(lián)合依諾肝素的療效尚未確立。尚未確定替羅非班與其它低分子量肝素使用的安全性和療效。

在下述疾病和狀況下使用鹽酸替羅非班的經(jīng)驗不足；但是，懷疑會增加出血的風險。因此，鹽酸替羅非班不推薦用于：

·在過去兩周內(nèi)進行過創(chuàng)傷性或長時間心肺復蘇、器官活檢或碎石術

·既往重度創(chuàng)傷或大手術>6周但<3個月

·在過去3個月內(nèi)活動性胃潰瘍

·未控制的高血壓（>180/110mmHg）

·急性心包炎

·活動性血管炎或已知血管炎病史

·懷疑主動脈夾層形成

·出血性視網(wǎng)膜病

·大便隱血或血尿

·溶栓治療

·一定程度上增加出血風險的合并用藥。

在下述情況和患者群中，替羅非班應謹慎使用：

·近期發(fā)生臨床相關的出血（小于1年）

·在替羅非班給藥之前24小時內(nèi)進行過不可壓迫性血管穿刺

·近期進行過硬膜外手術（包括腰穿和脊髓麻醉）

·重度急性或慢性心力衰竭

·心源性休克

·輕度至中度肝功能不全

·血小板計數(shù)<150,000/mm³，已知的凝血障礙、血小板功能障礙或血小板減少病史

·血紅蛋白濃度小于11g/dL或血細胞比容<34%

·合并使用噻氯匹啶、氯吡格雷、腺苷、雙嘧達莫、磺吡酮以及前列環(huán)素

出血的預防

因為替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。本品與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定，因此，不建議本品與溶栓藥合并使用。

如果出現(xiàn)需要緊急冠脈旁路移植術（CABG）或需要主動脈內(nèi)球囊反搏術的情況，應立即停用。

本品治療期間，應監(jiān)測病人有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用本品。也要考慮是否需要輸血。

曾有報導發(fā)生致命性出血（見不良反應）。

股動脈穿刺部位：本品可輕度增加出血的發(fā)生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿透股動脈的前壁。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。

實驗室監(jiān)測：在本品治療前、推注或負荷輸注后6小時內(nèi)以及治療期間至少每天要監(jiān)測血小板計數(shù)、血紅蛋白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁）。在原先接受過血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的病人應當考慮盡早監(jiān)測血小板計數(shù)。如果病人的血小板計數(shù)下降到小于90000/mm³，則需要復查血小板計數(shù)以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則須停用本品和肝素，并進行適當監(jiān)測和治療。

此外，在治療前后應測定活化部分凝血酶原時間（APTT），并且應當反復測定APTT以密切監(jiān)測肝素的抗凝效應并據(jù)此調(diào)整劑量（見用法用量）。有可能發(fā)生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產(chǎn)品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)用時尤其可能。

嚴重腎功能不全

在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對于這樣的病人應減少50%的劑量（參見用法用量）。臨床研究證據(jù)表明，隨著肌酐清除率下降，替羅非班的血漿清除率也相應降低，出血風險有升高趨勢。因此，對腎功能減低（肌酐清除率<60 mL/min）患者在治療期間應仔細監(jiān)測出血事件以及肝素效應。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品尚未在妊娠婦女中進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間，本品只可用于已證明對胎兒潛在的益處大于潛在的危險時。

在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁。尚不知替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產(chǎn)生不良反應，所以要根據(jù)此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。

【兒童用藥】

年齡小于18歲兒童用藥的安全性和有效性尚未確定，因此，不建議在該人群中使用。

【老年用藥】

在臨床研究中，替羅非班對老年病人（≥65歲）的有效性與對年輕病人（<65歲）的相似。老年病人接受本品和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨治療比年輕病人有較高的出血發(fā)生率。不考慮年齡因素，接受本品與肝素聯(lián)用治療的患者與單獨應用肝素的患者相比其出血危險性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者中，本品與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量（參見用法用量，其他病人）。

【女性患者和低體重患者】

女性患者出血并發(fā)癥發(fā)生率高于男性患者。低體重患者出血發(fā)生率高于高體重患者。因此，在這些患者中使用本品應謹慎，并仔細監(jiān)測肝素效應（參見用法用量，其他患者）。

【藥物相互作用】

已對替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。

本品與肝素和阿司匹林聯(lián)用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加（參見不良反應）。當本品與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應謹慎（參見注意事項，出血的預防）。

因可能增加出血風險，在溶栓治療中不推薦給予本品（與溶栓治療合用或溶栓治療后48小時內(nèi)）。不建議本品與口服抗凝藥、其他血小板GPⅡb/Ⅲa抑制劑及葡聚糖溶液等明確增加出血風險的藥物合并使用。

在臨床研究中本品已與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDS）及硝酸酯類聯(lián)用，未見有臨床意義的不良相互作用。

在PRISM研究（血小板受體抑制對缺血綜合征的治療）一個亞組的病人（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。

【藥物過量】

在臨床研究過程中，曾由于疏忽發(fā)生鹽酸替羅非班用藥過量，最高達50μg/kg（三分鐘推注）或1.2μg/kg/min（初始輸注）。也發(fā)生過高達1.47μg/kg/min（維持輸注速率）的用藥過量。

a）  用藥過量的癥狀

用藥過量的癥狀最常見報告為出血，通常是在心導管插入術中動脈穿刺位點的粘膜出血和局部出血，但也有顱內(nèi)出血和腹膜后出血的單獨病例報道。

b）  措施

鹽酸替羅非班用藥過量，應根據(jù)患者的狀況和經(jīng)治醫(yī)生的評估進行處理。如果需要治療出血，應停止替羅非班輸注。還應該考慮血液和/或血小板的輸注。替羅非班可通過血液透析清除。

【臨床試驗】

不穩(wěn)定心絞痛/無Q波心肌梗死

在這項多中心、隨機、平行分組、雙盲的PRISM PLUS（血小板受體抑制來控制缺血性癥狀－患者受限于不穩(wěn)定的體征和癥狀）試驗中，針對有病史記錄的不穩(wěn)定心絞痛/無Q波心肌梗死患者，評價比較了AGGRASTAT聯(lián)合肝素與肝素單用。在這項試驗中，患者隨機化后要么接受AGGRASTAT（先給予負荷量0.4μg/kg/分輸注30分鐘，隨后給予維持量0.10μg/kg/分）和肝素（快速推注5000單位（U），隨后以1000 U/小時的給藥速度靜滴，維持活化部分凝血激酶時間（APTT）大約為對照組的2倍），要么接受肝素單用（快速推注5000單位（U），隨后以1000 U/小時的給藥速度靜滴，維持APTT大約為對照組的2倍）。除非禁忌，否則所有患者伴隨使用阿司匹林。AGGRASTAT治療開始于最近一次胸痛發(fā)作后12小時內(nèi)。患者接受48小時的試驗藥物治療使病情穩(wěn)定，隨后如果有指征可接受血管造影和血管成形術/經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術，同時繼續(xù)接受AGGRASTAT治療。AGGRASTAT的給藥時間通常最小為48小時，而且可以持續(xù)給藥至108小時；平均來說，患者接受AGGRASTAT的給藥時間為71.3小時。第3組患者接受了AGGRASTAT單用治療[參見下面的PRISM試驗（血小板受體抑制來控制缺血性癥狀）描述]。

該試驗的主要終點是下列方面的綜合：頑固性缺血、新發(fā)心肌梗塞和AGGRASTAT給藥7天時的死亡情況。在主要終點方面，總體綜合指數(shù)的風險降低31.6%，心肌梗塞的風險降低46.6%，心肌梗塞和死亡的綜合風險降低42.8%。結(jié)果見表1。

早期的臨床收益維持至30天，而對于大部分各要素來說則維持至6個月。在30天時，綜合終點的風險降低了21.8%；另外，死亡和心肌梗塞綜合后的風險降低了29.8%。在6個月時，綜合終點的風險降低了18.9%；而死亡和心肌梗塞綜合后的風險降低了22.5%。綜合終點在7天、30天和6個月時的風險降低情況參見下面的Kaplan-Meier曲線。

在PRISM PLUS試驗中接受血管成形術/經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術的30%患者中，試驗藥物開始治療30天時的術后綜合終點風險降低45.7%，死亡和心肌梗塞綜合后的風險降低43.2%。

PRISM PLUS中的亞組試驗結(jié)果表明，與肝素單用相比，AGGRASTAT聯(lián)合肝素治療患者中血管造影顯示的血栓程度顯著降低。另外，受累冠脈的血流量顯著改善。

在PRISM PLUS試驗中，無論年齡和性別如何，AGGRASTAT所帶來的收益是一致的。

在隨機、平行分組、雙盲的PRISM試驗中，已經(jīng)在不穩(wěn)定心絞痛/無Q波心肌梗死患者中比較了AGGRASTAT單用（n=1616）與肝素單用。在AGGRASTAT輸液48小時后的主要綜合終點（頑固性缺血、心肌梗塞或死亡）風險明顯降低。在30天時，綜合終點結(jié)果與應用肝素時的觀察結(jié)果相似；但是與肝素相比，死亡發(fā)生率顯著降低。在PRISM PLUS試驗中，由于7天時的死亡率升高，所以數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會在期中分析時將AGGRASTAT單用組（n=345）結(jié)束。但是，這兩項試驗（PRISM和PRISM PLUS）的數(shù)據(jù)合并分析結(jié)果表明，AGGRASTAT單用對死亡率（7和30天時）的影響與肝素單用的影響相似。

經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）

ADVANCE研究在進行擇期或緊急PCI的患者中確定了AGGRASTAT 25μg/kg劑量推注方案與安慰劑比較的安全性和有效性，這些患者表現(xiàn)出高風險特征，包括至少有一段冠狀動脈狹窄≥70%和糖尿病，需要多血管干預或NSTE-ACS。所有患者接受普通肝素、阿司匹林和噻吩并吡啶負荷劑量，隨后接受維持治療。總共202例患者被隨機分配至AGGRASTAT組（25μg/kg靜脈推注、在3分鐘內(nèi)完成，隨后連續(xù)靜脈輸注0.15μg/kg/min、持續(xù)24～48小時）或安慰劑組，在PCI之前立即給藥。

主要終點為手術后180天的中位隨訪期內(nèi)，死亡、非致死性MI、緊急靶血管重建術（uTVR）或血栓形成挽救GP IIb/IIIa抑制藥治療的復合終點。

在意向治療人群中，安慰劑組和AGGRASTAT組主要終點的累積發(fā)生率分別為35%和20%（危險比（HR） 為0.51 [95%置信區(qū)間（CI）為0.29至0.88]；p=0.01）。與安慰劑相比，在AGGRASTAT組中，死亡、MI或uTVR的復合終點顯著減少（31%對比20%，HR為0.57，95%CI為0.99-0.33）；p=0.048。

EVEREST試驗是一項隨機化、開放標簽試驗，比較在冠狀動脈監(jiān)護病房中開始的上游0.4μg/kg/min負荷劑量方案與在PCI之前10分鐘開始的AGGRASTAT 25μg/kg劑量推注方案或阿昔單抗0.25mg/kg方案。所有患者另外還接受阿司匹林和噻吩并吡啶。93例入組試驗的NSTE-ACS患者在入院24～48小時內(nèi)視情況而定進行血管造影和PCI。

關于組織水平灌注和肌鈣蛋白I釋放的主要終點，EVEREST的結(jié)果確定PCI后TIMI心肌灌注分級（TMPG） 0/1的發(fā)生率顯著降低（分別是6.2%、20%和35.5%；p=0.015）和PCI后MCE評分指數(shù)顯著改善（分別為0.88±0.18、0.77±0.32與0.71±0.30；p<0.05）。

在使用上游AGGRASTAT方案治療的患者中，與PCI 25μg/kg劑量推注AGGRASTAT或阿昔單抗進行比較，術后心肌肌鈣蛋白I （cTnI）升高的發(fā)生率顯著降低（分別為9.4%、30%和38.7%；p=0.018）。與PCI AGGRASTAT（3.8±4.1與7.2±12；p=0.015）和阿昔單抗（3.8±4.1與9±13.8；p=0.0002）相比，AGGRASTAT上游方案的PCI后的cTnI水平也顯著降低 。PCI AGGRASTAT 25μg/kg劑量推注和阿昔單抗方案之間的比較表明，PCI后TMPG 0/1的發(fā)生率沒有顯著性差異（20%對比35%；p=非顯著性）。

ON-TIME 2試驗是一個多中心、前瞻性、隨機化、對照臨床試驗，目的是在計劃進行直接PCI的STEMI患者中，評估早期25μg/kg劑量推注AGGRASTAT方案的作用。所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷600mg負荷劑量和普通肝素。根據(jù)預定的標準，允許使用AGGRASTAT挽救方案。該研究在兩個階段完成：一個先導的開放標簽階段（n=414），隨后是更大的雙盲階段（n=984）。預定的、兩個階段數(shù)據(jù)的匯總分析，用于評價常規(guī)25μg/kg劑量推注方案與對照組相比的作用，通過定義30天的主要心血管不良事件（MACE）率為主要終點（死亡、復發(fā)性MI和uTVR）來考察。

在該匯總分析中，與對照組相比，AGGRASTAT的早期啟用顯著性降低30天的MACE（5.8％與8.6％；p = 0.043）。此外，AGGRASTAT組全因死亡的死亡率有顯著性降低的趨勢（AGGRASTAT組2.2%，對照組4.1%；p=0.051）。這種死亡率的獲益主要是由于心源性死亡的減少（2.1%對比3.6%；p=0.086）。在1年隨訪（次要終點）時，死亡率差異保持不變（全因死亡率，3.7%對比5.8%，p=0.078；心源性死亡率，2.5%對比4.4%；p=0.061）。

在進行直接PCI的患者（匯總分析研究人群的86%）中，30天（AGGRASTAT組中為1.0%，對照組中為3.9%；p=0.001）和1年（AGGRASTAT組中為2.4%，對照組為5.5%；p=0.007）時AGGRASTAT組的死亡率均顯著降低。

MULTISTRATEGY研究是一項開放標簽、2X2因子、跨國試驗，在STEMI患者中，比較當與西羅莫司洗脫（SES）支架或裸金屬支架（BMS）一起使用時AGGRASTAT（n=372）與阿昔單抗（n=372）的療效。在血管造影術過程中，在動脈鞘管插入之前給予AGGRASTAT（推注25μg/kg，隨后以0.15μg/kg/min持續(xù)輸注18至24小時）或阿昔單抗（推注0.25mg/kg，隨后以0.125μg/kg/min輸注12小時）。所有患者均接受普通肝素、阿司匹林和氯吡格雷。

藥物比較的主要終點是累積ST段回落，表示為在最后一次球囊充氣后90分鐘內(nèi)實現(xiàn)至少50%恢復的患者比例，并以該終點檢驗AGGRASTAT不劣于阿昔單抗的假設。

在意向治療人群中，ST段抬高恢復至少50%的患者百分比在AGGRASTAT（85.3%）和阿昔單抗（83.6%）之間沒有顯著性差異，證實了AGGRASTAT相對于阿昔單抗的非劣效性 （AGGRASTAT比阿昔單抗的RR為1.020；97.5%CI為0.958-1.086；非劣性p<0.001）。

在30天時，阿昔單抗和AGGRASTAT的MACE發(fā)生率相似（分別為4.3%和4.0%；p=0.85）；在8個月時，這些結(jié)果維持不變（分別為12.4%和9.9%；p=0.30）。

一項薈萃分析評估了AGGRASTAT 25μg/kg劑量推注方案與阿昔單抗的療效（包括2213例ACS患者，ACS患者中包含NSTEMI和STEMI患者），結(jié)果表明，30天時，在兩種藥物之間死亡或MI的比值比（OR）沒有任何顯著性差異（OR為0.87 [0.56-1.35]；p=0.54）。同樣地，在AGGRASTAT和阿昔單抗之間，30天死亡率沒有顯著性差異（OR為0.73 [0.36-1.47]；p=0.38）。此外，在最長時間隨訪時，在AGGRASTAT和阿昔單抗之間，死亡或MI的發(fā)生率沒有顯著性差異（OR為0.84 [0.59-1.21]；p=0.35）。

在TARGET研究中，采用替羅非班10μg/kg靜脈推注、隨后以0.15μg/kg/min劑量輸注，替羅非班未達到相對于阿昔單抗的非劣效性：復合主要終點（在30天時死亡、MI或uTVR）的發(fā)生率表明，阿昔單抗在臨床相關性終點上更有效，替羅非班組為7.6%、阿昔單抗組為6.0% （p=0.038），這主要是由于在30天時MI發(fā)生率顯著升高引起的（分別為6.9%對比5.4%；p=0.04）。

【藥理毒理】

藥理作用

替羅非班是纖維蛋白原與GPIIb/IIIa受體結(jié)合的可逆性拮抗藥；這種受體是涉及血小板聚集的主要血小板表面受體。當靜脈給藥時，替羅非班劑量和濃度依賴性抑制離體血小板聚集。

毒理研究

遺傳毒性：

替羅非班體外微生物突變試驗、V-79哺乳細胞突變試驗結(jié)果為陰性。體外堿洗脫和體外染色體畸變試驗未見直接遺傳毒性。雄性小鼠靜脈給予替羅非班劑量達5mg/kg（按體表面積進行比較時，約為人類每日最大推薦劑量的3倍），未見誘導骨髓細胞染色體畸變。

生殖毒性：

雄性大鼠和雌性大鼠靜脈注射給予替羅非班劑量達5mg/kg/日（按體表面積進行比較時，約為人類每日最大推薦劑量的5倍），未見對生育力和生殖功能的明顯影響。

妊娠大鼠和妊娠兔靜脈注射替羅非班劑量達5mg/kg/天（按體表面積進行比較時，分別為每日推薦最大人類劑量的5倍和13倍），未見對胎仔生長發(fā)育的明顯影響，替羅非班能透過胎盤。在大鼠乳汁中有較高分布。

【藥代動力學】

在0.01～25μg/ml的濃度范圍內(nèi)，替羅非班與血漿蛋白結(jié)合率呈濃度非依賴性。人體血漿中不結(jié)合部分為35%。替羅非班的穩(wěn)態(tài)分布容積范圍為22～42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。

分析以14C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產(chǎn)物情況，表明其放射性主要來自原型替羅非班，循環(huán)血漿放射性主要來自原型替羅非班（用藥后達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。

在健康人中以14C標記替羅非班給一次靜脈劑量后，66%的放射性在尿液中回收，23%的放射活性在糞便中回收。放射活性的總回收率為91%。替羅非班主要經(jīng)腎和膽汁排泄。

在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%至69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時。

在冠心病病人中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時。

患者的特點：

性  別：冠心病病人中替羅非班的血漿清除率男女相似。

老年人：年齡>65歲的老年冠心病病人比≤65歲較年輕病人的替羅非班血漿清除率約低19～26%。

種  族：不同種族病人未見血漿清除率有差異。

冠狀動脈疾病：在不穩(wěn)定型心絞痛或NQWMI患者中，血漿清除率約200mL/min，腎清除率約為血漿清除率的39%。半衰期約為2小時。

肝功能不全：在輕中度肝功能不全病人中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒有明顯差別。

腎功能不全：臨床研究數(shù)據(jù)顯示，替羅非班在腎功能減退患者中的血漿清除率降低，依賴于肌酐清除率的損害程度。在肌酐清除率小于30mL/min的患者（包括血液透析患者）中，替羅非班的血漿清除率降低至臨床相關程度（超過50%）。替羅非班可經(jīng)血液透析清除。

【貯    藏】遮光，密閉（15～30℃）保存。

【包    裝】鈉鈣玻璃輸液瓶，1瓶/盒。

【有 效 期】 24個月。

【執(zhí)行標準】YBH03812018

【批準文號】國藥準字H20183527

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：山東裕欣藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)地址：臨沂市羅莊區(qū)羅七路中段西側(cè)

郵政編碼：276017

電話號碼：0539-8257899  8481991

傳真號碼：0539-8481990

售后服務：0539-8242699

用于末次胸痛發(fā)作12小時之內(nèi)且伴有ECG改變和/或心肌酶升高的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）成年患者，預防早期心肌梗死。最可能受益的患者是在急性心絞痛癥狀發(fā)作后頭3-4天內(nèi)具有較高心肌梗死風險的患者，包括可能進行早期經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）的患者。

用于計劃進行直接PCI的急性心肌梗死患者（STEMI），以減少重大心血管事件的發(fā)生。

本品應與普通肝素和阿司匹林一起使用。

鹽酸替羅非班注射用濃溶液使用前必須稀釋（參見使用說明）。

本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與普通肝素聯(lián)用，從同一液路輸入。

建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據(jù)患者體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。

臨床研究中的患者除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）：

對于采用早期介入治療策略且不準備在診斷后4～48小時內(nèi)進行血管造影術的患者，首先給予本品0.4μg/kg/min靜脈輸注30分鐘，繼以0.1μg/kg/min的速率持續(xù)靜脈滴注。本品應與普通肝素和口服抗血小板治療藥物一起給藥，口服抗血小板藥物包括但不限于阿司匹林，除非禁忌。

經(jīng)皮冠脈介入術（PCI）：

對于計劃在診斷后4小時內(nèi)進行PCI的NSTE-ACS患者或計劃進行直接PCI的ST段抬高型急性心肌梗死患者（STEMI），應先給予本品25μg/kg快速靜脈推注，在3分鐘內(nèi)完成，繼以0.15μg/kg/min的速率維持靜脈滴注12～24小時，最長可達48小時。本品應與普通肝素和口服抗血小板治療藥物（包括但不限于阿司匹林，除非禁忌）合用。

下表可作為按體重調(diào)整劑量的指南。