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抗微生物

拉米夫定片

【規(guī) 格】(1)0.15g, (2)0.3g。
【包裝】鋁塑泡罩包裝；6片／板、7片／板、8片／板、10片／板、12片／板、14片／板；1板／盒、2板／盒
【單位】片
【批準(zhǔn)文號(hào)】（1）0.15g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20123242 （2）0.3g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20133201

藥品介紹
適應(yīng)癥
用法用量

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：拉米夫定片

英文名稱(chēng)：Lamivudine Tablets

漢語(yǔ)拼音：Lamifuding Pian

【成份】

本品主要成份：拉米夫定

化學(xué)名稱(chēng)：(2R-順式) -4-氨基-1-（2-羥甲基-l，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₈H₁₁N₃0₃S

分子量：229.26

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【規(guī) 格】(1)0.15g, (2)0.3g。

【不良反應(yīng)】

在用拉米夫定治療HIV-1感染中，有下列不良事件的報(bào)告。在許多情況下，并不清楚這些不良事件是藥物相關(guān)的，還是潛在的疾病造成的。有可能與治療相關(guān)的不良事件分別按照身體系統(tǒng)、器官類(lèi)別和發(fā)生率等列表如下：

不良反應(yīng)分類(lèi)的常規(guī)表述為：非常普遍(>10%)，常見(jiàn)(1～10%)，少見(jiàn)(0.1～1%)，罕見(jiàn)(0.0l～0.1%），極罕見(jiàn)（<0.01%）。

血液和淋巴系統(tǒng)癥狀

少見(jiàn)：嗜中性粒細(xì)胞減少、貧血（這兩者有時(shí)較嚴(yán)重），血小板減少。

極罕見(jiàn)：純紅細(xì)胞再生障礙。

神經(jīng)系統(tǒng)

常見(jiàn)：頭痛、失眠。

極罕見(jiàn)：外周神經(jīng)病變或感覺(jué)異常。

呼吸道、胸部和縱膈

常見(jiàn)：咳嗽、鼻部癥狀。

胃腸道

常見(jiàn)：惡心、嘔吐、上腹痛或腹痛、腹瀉。

罕見(jiàn)：血清淀粉酶升高、胰腺炎。

肝

少見(jiàn)：肝酶一過(guò)性升高(AST、 ALT)。

罕見(jiàn)：肝炎

皮膚與皮下組織

常見(jiàn)：皮疹、脫發(fā)。

肌肉骨骼與關(guān)節(jié)組織

常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、肌肉功能失調(diào)。

罕見(jiàn)：橫紋肌溶解。

其它

常見(jiàn)：疲勞、不適、發(fā)熱。

在使用核苷類(lèi)似物的患者，已有發(fā)生乳酸酸中毒通常伴嚴(yán)重肝腫大和脂肪肝的病例報(bào)告，有時(shí)會(huì)危及生命（詳見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV患者，可伴發(fā)機(jī)體脂肪重新分布（脂肪代謝障礙），包括外周及面部皮下脂肪減少、腹部和內(nèi)臟脂肪增加、乳房增大和頸背部脂肪堆積。

聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療可伴發(fā)代謝異常，如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰島素抵抗、高血糖和高乳酸血癥（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

【禁忌】對(duì)本品中任一成分過(guò)敏的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】

1 乳酸性酸中毒／伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大

在單獨(dú)或聯(lián)合使用核苷類(lèi)似物（包括拉米夫定和其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）的患者中，有報(bào)告出現(xiàn)乳酸性酸中毒病例和伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大病例（包括致死性病例）。多數(shù)出現(xiàn)在女性患者中。肥胖和長(zhǎng)期核苷藥物的治療可能是誘發(fā)危險(xiǎn)的因素。對(duì)于有已知肝病危險(xiǎn)因子的病人，給予拉米夫定治療時(shí)應(yīng)特別注意，然而，在沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因子的病人中，也有類(lèi)似病例的報(bào)道。一旦臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示病人有乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性癥狀（包括轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯升高的肝腫大和脂肪變性）時(shí)，應(yīng)立即停止拉米夫定的治療。

2 HIV-I/HBV雙重感染患者

肝炎治療后惡化：在以拉米夫定治療非HIV-1感染病人的慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，在停止拉米夫定治療后已經(jīng)出現(xiàn)有肝炎惡化的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。除了HBV-DNA重新出現(xiàn)之外，主要以血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高來(lái)判斷肝炎惡化。盡管大多數(shù)病例似乎是自限性的，但已有一些死亡病例的報(bào)道。在上市后的應(yīng)用中，也發(fā)現(xiàn)在HIV/HBV雙重感染的患者中，當(dāng)HIV的治療方案由含拉米夫定更換為不含拉米夫定的方案后，出現(xiàn)了類(lèi)似的情況。尚不清楚是否與停用拉米夫定有關(guān)。患者在停止拉米夫定治療后的至少數(shù)月內(nèi)，必須通過(guò)臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查密切監(jiān)測(cè)。尚無(wú)充分的證據(jù)來(lái)確定重新啟動(dòng)拉米夫定治療是否能改變治療后肝炎惡化的進(jìn)程。

含拉米夫定產(chǎn)品之間的重要差異：本品的拉米夫定含量大于治療慢性乙型肝炎的lOOmg規(guī)格片劑。后者的劑量并不適用于治療HIV/HBV雙重感染的患者。拉米夫定治療HIV/ HBV雙重感染患者慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未確定。當(dāng)用lOOmg規(guī)格片劑治療尚未被確診或未治療的HIV感染患者的慢性乙型肝炎時(shí)，低于治療劑量和不適當(dāng)?shù)膯我恢委熆赡軙?huì)導(dǎo)致HIV耐藥性的迅速出現(xiàn)，如果決定以拉米夫定治療HIV／HBV雙重感染患者，本品和復(fù)方拉米夫定／齊多夫定片、復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定片或復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定／齊多夫定片都應(yīng)該作為合適的聯(lián)合用藥方案中的一部分。

耐拉米夫定的HBV的出現(xiàn)：在用拉米夫定治療非HIV感染患者的慢性乙型肝炎時(shí)，已經(jīng)檢測(cè)出對(duì)拉米夫定耐藥的HBV病毒株，并伴有療效減低。在接受含拉米夫定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療方案的HIVI/HBV雙重感染患者中，也有耐拉米夫定的HBV變異株產(chǎn)生的報(bào)告。

3 與其它含拉米夫定和恩曲他濱的藥物聯(lián)合使用

本品不應(yīng)與其它含有拉米夫定的產(chǎn)品聯(lián)合使用，包括復(fù)方拉米夫定／齊多夫定片、復(fù)方硫酸阿巴卡韋和拉米夫定片或復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定／齊多夫定片；或含有恩曲他濱的產(chǎn)品，包括復(fù)方依非韋侖／恩曲他濱／替諾福韋）片、恩曲他濱膠囊或復(fù)方恩曲他濱/替諾福韋片。

4 與以干擾素和利巴韋林為主的治療方案聯(lián)合使用

體外研究表明，利巴韋林可以降低拉米夫定等嘧啶核苷類(lèi)似物的磷酸化。盡管在對(duì)HIV/HCV雙重感染病人進(jìn)行利巴韋林與拉米夫定聯(lián)合給藥時(shí)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥代和藥效相互作用的證據(jù)，但在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和干擾素α（有或無(wú)利巴韋林）聯(lián)合治療的HIV/HCV雙重感染病人中，有肝失代償（甚至死亡）的病例出現(xiàn)。對(duì)于接受干擾素α（有或無(wú)利巴韋林）和拉米夫定聯(lián)合治療的病人，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)治療相關(guān)的毒性，尤其對(duì)肝失代償?shù)幕颊摺尼t(yī)學(xué)角度而言，停止使用拉米夫定是合適的措施。如果觀察到臨床毒性惡化，包括肝臟失代償（如Childs Pugh>6），應(yīng)當(dāng)考慮降低劑量或停止使用干擾素α或／和利巴韋林。

5 胰腺炎

對(duì)于使用過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、有胰腺炎病史或有其他胰腺炎重大風(fēng)險(xiǎn)因素的患兒，應(yīng)當(dāng)慎用本品。當(dāng)出現(xiàn)胰腺炎的臨床體征癥狀或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常時(shí)，應(yīng)立即停用本品。

6 免疫重建炎性綜合征

在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（包括拉米夫定）聯(lián)合治療的患者中，有發(fā)生免疫重建炎性綜合征的病例報(bào)道。在聯(lián)合治療的開(kāi)始期，患者的免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)對(duì)非活性的或殘留的機(jī)會(huì)性感染原（例如，鳥(niǎo)分支桿菌、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎、結(jié)核）產(chǎn)生免疫應(yīng)答，對(duì)此需要進(jìn)一步的評(píng)估和治療。

7 脂肪再分布

體脂重新分布和積聚包括向心性肥胖、頸背性肥胖（水牛背）、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大、類(lèi)庫(kù)興綜合征，在給予抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療中均有發(fā)現(xiàn)。其機(jī)理和長(zhǎng)期后果尚不明確。因果關(guān)系也尚未確定。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。沒(méi)有在孕婦中進(jìn)行合適和良好對(duì)照的臨床研究。大鼠和家兔生殖毒性研究未見(jiàn)致畸性。在接受與人暴露量相似的家兔中，早期胚胎死亡率增加。孕婦必須在對(duì)胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方能使用。

南非進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床研究在孕婦中進(jìn)行了拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)研究。研究分析了16名孕期36周婦女服用拉米夫定150mg 一日2次（同服齊多夫定）、10名孕期38周婦女給予拉米夫定150mg一日2次（同服齊多夫定）、10名孕期38周婦女給予拉米夫定300mg一日2次（不用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）。拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與未妊娠的成年患者和產(chǎn)后婦女相似。拉米夫定在母體、新生兒和臍帶血清中的濃度基本一致。在一個(gè)亞組中，在胎膜自然破裂采集的羊水中拉米夫定的濃度是母親血清濃度的2倍多，分別約為1.2～ 2.5mg/ml（150mg一日2次）和2.1～5.2mg/ml(300mg一日2次）。尚不清楚孕婦拉米夫定相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否與其他HIV感染患者不同。

大鼠和家兔生殖毒牲試驗(yàn)的口服劑量分別為成人劑量的130倍和60倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與拉米夫定相關(guān)的致畸性。家兔劑量在與人暴露量相似時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率增加。但大鼠在使用人暴露量35倍劑量時(shí)也沒(méi)有出現(xiàn)此現(xiàn)象。基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，拉米夫定可以通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒。

哺乳婦女

HIV感染母親不要哺乳嬰兒，以避免嬰兒感染HIV病毒。因?yàn)椴溉閶雰嚎赡艹霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和HIV感染，所以母親在服用本品時(shí)不應(yīng)哺乳。

拉米夫定可以分泌到人乳。來(lái)自接受拉米夫定單藥治療（300mg一日2次）或聯(lián)合治療（拉米夫定150mg一日2次+齊多夫定300mg一日2次）的20名母親的乳汁樣本中檢測(cè)到拉米夫定。

【兒童用藥】拉米夫定一日二次與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物同時(shí)使用，可用于3月齡及以上患兒。

【老年用藥】拉米夫定臨床研究中沒(méi)有足夠數(shù)量的65歲和以上的老年患者。老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎。由于拉米夫定主要從腎臟排泄，而老年人腎功能減退，建議對(duì)老年人腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并依此調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

拉米夫定主要通過(guò)主動(dòng)分泌經(jīng)腎臟從尿中排除。與其他藥物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)考慮相互作用的可能性，尤其是其他藥物的主要排除途徑也是通過(guò)腎主動(dòng)排泌（例如甲氧芐啶）時(shí)。尚無(wú)與拉米夫定腎清除機(jī)理相似的藥物相互作用的有關(guān)資料。

1 干擾素和利巴韋林治療方案

雖然尚無(wú)證據(jù)顯示HIV-1/HCV雙重感染病人同時(shí)使用利巴韋林和拉米夫定時(shí)有藥代和藥效的相互作用，但接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和干擾素（有或無(wú)利巴韋林）聯(lián)合治療的HIV／HCV雙重感染病人中有發(fā)生肝臟失代償（有些是致命的）的報(bào)告。

2 扎西他濱

拉米夫定和扎西他濱能相抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸化，因此不推薦拉米夫定與扎西他濱合用。

3 甲氧芐啶／磺胺甲噁唑(TMP/SMX)

不推薦調(diào)整劑量。尚無(wú)有關(guān)高劑量TMP/SMX（例如治療PCP時(shí)）對(duì)拉米夫定藥代影響的資料。

4 與拉米夫定合用未觀察到相互作用的藥物

一項(xiàng)藥物相互作用的研究結(jié)果顯示拉米夫定和齊多夫定沒(méi)有明顯的臨床相互作用。

【藥物過(guò)量】

目前，尚無(wú)針對(duì)拉米夫定的解毒劑。曾報(bào)道一名成年人服用了6克拉米夫定，但沒(méi)有臨床體征或癥狀，血液學(xué)檢查正常。在一項(xiàng)臨床研究中有2例患兒藥物過(guò)量。一例有一次服用拉米夫定7mg/kg;另一例服用量是5mg/kg，一日2次，共服用30天。上述二例患兒均無(wú)臨床體征或癥狀。拉米夫定過(guò)量時(shí)，持續(xù)血透的臨床益處尚不明確。如果發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)當(dāng)密切觀察病人，需要時(shí)可以采取標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。

【藥理毒理】

拉米夫定是一種抗病毒藥。

微生物學(xué)

作用機(jī)理：拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的5’-三磷，即拉米夫定三磷酸鹽(3TC-TP)。其主要作用機(jī)理是拉米夫定三磷酸鹽可作為核苷類(lèi)似物摻入病毒的DNA，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。從而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物α，β，γ-DNA聚合酶的弱抑制劑。

抗病毒作用：在一定數(shù)量細(xì)胞株（包括單核細(xì)胞和新鮮人外周淋巴細(xì)胞）上采用標(biāo)準(zhǔn)易感測(cè)定方法評(píng)價(jià)拉米夫定抗HIV病毒的活性，EC50為0.003～15μM(1μM=O.23μg/mL)。對(duì)于從無(wú)耐藥相關(guān)氨基酸替代的初期治療患者分離的HIV病毒，平均EC50分別為0.429μM(Vicro分析的COLA40263研究的92份基線樣本)和2.35μM (Monogram Biosciences報(bào)告的ESS30009研究的135份基線樣本)，EC50范圍分別為0.222～2.007μM和1.37～3.68μM。在外周血單核細(xì)胞上，拉米夫定對(duì)不同HIV進(jìn)化株(A-G)的EC50范圍為0.001～0.12μM，對(duì)HIV-2分離株的EC50范圍為0.003～0.120μM。在MT-4細(xì)胞上，利巴韋林50μM能使拉米夫定的抗HIV活性降低3.5倍。在HIV感染的MT-4細(xì)胞中，與齊多夫定以不同比例組合的拉米夫定顯示具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性協(xié)同作用。

耐藥性：已在細(xì)胞培養(yǎng)中分離出耐拉米夫定的HIV變異株。基因型分析表明由于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的密碼子184由編碼蛋氨酸變成編碼異亮氨酸或纈氨酸(M184V/1)，導(dǎo)致特殊的氨基酸取代，從而產(chǎn)生了耐藥性。

已從患者分離到同時(shí)耐拉米夫定和齊多夫定的HIV病毒株。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)臨床分離株對(duì)拉夫米定和齊多定的敏感性。在接受拉夫米定單藥治療或接受拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療的大多數(shù)患者中分離的HIV病毒株能在12周內(nèi)產(chǎn)生表型和基因型耐藥。有些在基線時(shí)對(duì)齊多夫定耐藥的患者，經(jīng)12周的拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療后，可以恢復(fù)對(duì)齊多夫定的表型敏感性。拉米夫定和齊多夫定的聯(lián)合治療也延緩了耐齊多夫定變異株的出現(xiàn)。

耐拉米夫定的HBV分離株是在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶催化區(qū)YMDD發(fā)生了取代(rtM204V/I)。該取代常伴有其他取代，后者能增強(qiáng)病毒耐拉米夫定程度或作為代償突變以提高復(fù)制能力，其他的耐拉米夫定的HBV分離株包括rtV173L和rtL180M。在其他耐拉米夫定HBV中檢測(cè)到的取代還有L80I和A181T。在對(duì)同時(shí)感染乙肝病毒的HIV-1感染患者接受含拉米夫定的治療方案時(shí)，出現(xiàn)類(lèi)似的HBV變異株。

交叉耐藥性：耐拉夫米定HIV突變株對(duì)去羥肌苷(DDI)和扎西他濱(DDC)有交叉耐藥性。在接受齊多夫定加去羥基昔或扎西他濱治療的一些病人中，分離出對(duì)多種逆轉(zhuǎn)錄抑制劑（包括拉夫米定）耐藥的病毒株。

病毒學(xué)無(wú)效的患者在治療中分離的HIV-1病毒株的基因型和表型分析：EPV20001研究：EPV20001試驗(yàn)中入選的544名病人中有53名(lO%)已確定治療48周時(shí)病毒學(xué)無(wú)效（血漿HIV RNA水平≥400個(gè)拷貝／mL）。28名病人和25名病人分別被隨機(jī)分配到拉米夫定每日一次和每天二次組內(nèi)。每日一次組和每日二次組的中位血漿HIV RNA水平基礎(chǔ)值分別為4.9log10如拷貝/mL和4.6log10拷貝/mL。

每日一次組有22名患者被確認(rèn)病毒學(xué)無(wú)效，對(duì)他們?cè)谥委熎陂g分離的病毒株的基因型分析表明：無(wú)一例病人(0/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與齊多夫定耐藥相關(guān)的氨基酸取代(M41L，D67N，K70R, L210W, T215Y/F，或者K219Q/E)，10例病人(10/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與依非韋倫耐藥相關(guān)的氨基酸取代(LIOO1，KIOIE，K103N，VI08I，or YI81C)，8例患者(8/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與拉米夫定耐藥相關(guān)的氨基酸取代(M184I or M184V)。

每日二次組中對(duì)治療期間從22名病人分離的病毒株的基因型分析表明：有1例(1/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐齊多夫定的取代，7例(7/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐依非韋倫的取代，5例(5/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐拉夫米定取代。

對(duì)每日一次組13例病人的治療期間HIV分離株的基線匹配的表型分析結(jié)果表明：12例患者的病毒分離株對(duì)齊多夫定敏感，8例的分離株對(duì)依非韋倫敏感性降低25～295倍，7例的分離株對(duì)拉夫米定敏感性降低85～299倍。

對(duì)每日二次組13例病人的治療期間HIV分離株的基線匹配的表型分析結(jié)果表明：13例患者的病毒分離株對(duì)齊多夫定敏感，3例的分離株對(duì)依非韋倫敏感性降低21～342倍，4例的分離株對(duì)拉夫米定敏感性降低29～159倍。

EPV40001研究：50名患者接受齊多夫定300mg每日二次+阿巴卡韋300mg每日二次+拉米夫定300mg每日一次，另外50例患者接受齊多夫定300mg+阿巴卡韋300mg+拉米夫定150mg（均為每日二次給藥）。兩組患者基線的中位血漿HIV RNA水平分別為4.79log10 拷貝/mL和4.836log10拷貝/mL。拉米夫定每日一次組的14例和拉米夫定每日二次組的9例患者都被證實(shí)為病毒學(xué)無(wú)效。

拉米夫定每日一次組9例患者在治療中分離的HIV進(jìn)行的基因型分析表明：6例患者分離株中僅有-個(gè)耐阿巴卡韋或拉米夫定相關(guān)的取代(M184V)。對(duì)拉米夫定每日二次組6例患者在治療中分離的病毒株的基因型分析表明：有2例僅存在M184V取代，2例患者分離株同時(shí)含有M184V取代和耐齊多夫定相關(guān)的氨基酸取代。

對(duì)拉米夫定每日一次組6例患者在治療中分離的HIV的表型分析的結(jié)果表明：4例的HIV分離株對(duì)拉米夫定的敏感性降低32～53倍，6例患者的分離株均對(duì)齊多夫定敏感。

對(duì)拉米夫定每日二次組4例患者在治療中分離的HIV的表型分析的結(jié)果表明：1例的HIV分離株對(duì)拉米夫定敏感性降低45倍，并對(duì)齊多夫定的敏感性降低4.5倍。

致癌，致突變和生育能力損害

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)中，當(dāng)小鼠和大鼠的劑量為人臨床治療HIV-1感染劑量的10倍（小鼠）和58倍（大鼠）時(shí)，未發(fā)現(xiàn)藥物潛在的致癌毒性。拉米夫定在微生物突變的篩選中沒(méi)有活性，在體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中也沒(méi)有活性，但在采用培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞的遺傳學(xué)檢測(cè)和小鼠淋巴瘤細(xì)胞分析中表現(xiàn)出弱的體外致突變活性。然而，在大鼠口服給藥劑量高達(dá)2000mg/kg（血藥濃度為人治療HIV-1感染的血藥濃度的35～45倍）未來(lái)發(fā)現(xiàn)明顯的遺傳毒性。在一項(xiàng)生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠的劑量為4000mg/日/kg（血藥濃度達(dá)到人血藥濃度的47～70倍）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)仔代存活、生長(zhǎng)和發(fā)育到斷乳有任何影響。

生殖毒性研究

生殖毒性試驗(yàn)中大鼠和家兔的口服劑量分別為4000mg/kg／日和lOOOmg/kg／日（血漿藥物濃度是HIV感染成人患者治療血藥濃度的35倍），來(lái)發(fā)現(xiàn)與拉米夫定有關(guān)的致畸作用。家兔在暴露量與成人相似時(shí)，出現(xiàn)胚胎早期死亡；但大鼠在暴露量為成人35倍時(shí)也沒(méi)有發(fā)生此現(xiàn)象。在孕大鼠和孕家兔的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)拉米夫定可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎仔。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

成人藥代動(dòng)力學(xué)：拉米夫定300mg每日一次共7天與拉米夫定150mg每日二次共7天的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，兩者的血漿AUC24，ss相似。但是，與150mg一日二次給藥方案相比，300mg/次的Cmax，ss升高了66%，而谷濃度降低了53%。兩種方案的外周血單核細(xì)胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽的AUC24，ss和Cmax，ss相似。細(xì)胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽濃度對(duì)拉米夫定血漿谷濃度的個(gè)體變異性較大。尚不清楚血漿拉米夫定濃度和細(xì)胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽濃度之間差異的臨床意義。

吸收和生物利用度：HIV感染患者服用拉米夫定后迅速吸收。成人患者的口服絕對(duì)生物利用度為86%±16%（均值±SD）。9名HIV成人感染者口服2mg/kg每日2次后，拉米夫定血清峰濃度為1.5±0.5mg/ml。當(dāng)劑量在0.25～lOmg/kg范圍內(nèi)，藥時(shí)曲線下面積(AUC)與拉米夫定的劑量成正比關(guān)系。

腎功能正常、無(wú)癥狀的HIV陽(yáng)性成人口服劑量2mg/kg每日二次，連續(xù)15日后的拉米夫定的蓄積率為1.50。

食物對(duì)口服吸收的影響：與空腹服用相比，進(jìn)食后服用拉米夫定的吸收速率減慢，進(jìn)食后和空腹的Tmax分別為3.2土1.3小時(shí)和0.9±0.3小時(shí)。進(jìn)食后的最大血藥濃度比空腹服用低40%±23%。但二者的AUC無(wú)明顯區(qū)別。因此，拉米夫定片在進(jìn)食前后均可服用。

分布：拉米夫定表觀分布容積為1.3±0.4L/kg，分布于血管外的組織。分布容積與劑量和體重?zé)o關(guān)。拉米夫定的人血漿蛋白結(jié)合率較低（小于36%）。體外研究表明，濃度在0.1-100μg/ml時(shí)，拉米夫定與紅細(xì)胞的結(jié)合率為53%～57%，且和濃度無(wú)關(guān)。

代謝：代謝是拉米夫定清除的次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是反式亞砜代謝物。單次口服拉米夫定后12小時(shí)內(nèi)有5.2±1.4%的劑量是以反式亞砜代謝物從在尿液中排出，血清中未測(cè)出該代謝物濃度。

排泄：大部分拉米夫定通過(guò)有機(jī)陽(yáng)離子的主動(dòng)分泌方式以原形從尿液排除。健康受試者單次口服拉米夫定300mg后，腎清除率為199.7±56.9ml/min（均值±SD）。在HIV感染患者、HBV感染患者或健康受試者參加的大多數(shù)單劑量研究中，給藥后24小時(shí)內(nèi)采集血清樣本，觀察到的平均消除半衰期為5～7小時(shí)。口服劑量在0.25～lOmg/kg范圍時(shí)，口服清除率和消除半衰期與劑量和體重?zé)o關(guān)。

特殊人群。

腎臟損害：對(duì)一組伴腎臟損害的HIV-1感染的成年患者進(jìn)行了拉米夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果如表7。

當(dāng)腎功能（肌酐清除率）下降時(shí)，藥時(shí)曲線下面積、峰濃度和半衰期增加。表觀總口服清除率(CL/F)也隨肌酐清除率減低而下降。腎功能對(duì)Tmax沒(méi)有明顯影響。根據(jù)以上結(jié)論，建議對(duì)腎臟損害患者應(yīng)調(diào)整拉米夫定劑量。

基于一項(xiàng)有腎功能損害而其他均健康的受試者的研究，血液透析使拉米夫定清除率從64ml/min增至88ml/min，然而，血液透析時(shí)間(4h)對(duì)拉米夫定單劑給藥后的暴露量沒(méi)有顯著影響。持續(xù)性不臥床腹膜透析和自動(dòng)化腹膜透析對(duì)拉米夫定清除率的影響可以忽略不計(jì)。因此，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量后毋需在常規(guī)血透或腹膜透析后再進(jìn)行劑量調(diào)整。

尚不清楚拉米夫定是否可以通過(guò)連續(xù)（24小時(shí)）血液透析來(lái)清除。

尚不清楚兒童患者的腎功能損害對(duì)拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

肝損害：已在肝功能受損的成人中確定了拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性。拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并未因肝功能損傷而改變，因此，對(duì)于肝功能受損的病人不需要調(diào)整拉米夫定劑量。拉米夫定在失代償性肝病患者中的安全性和有效性尚未確立。

兒科患者：在一項(xiàng)臨床研究中，測(cè)定了一個(gè)亞組的57名HIV-1感染患兒（年齡4.8個(gè)月-16歲，體重范圍5-66kg）口服和靜脈注射拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性。9名嬰兒和兒童（5月齡-12歲）接受4mg/kg每日二次（推薦兒科劑量）口服治療后，絕對(duì)生物利用度是66%±26%(均值±SD)，而成人為86%±16%。尚不清楚在嬰兒和兒童中拉米夫定絕對(duì)生物利用度減低的機(jī)制。

11例4月齡～14歲的患兒口服拉米夫定4mg/kg每日二次，Cmax為1.1±0.6μg/mL，半衰期為2.0±0.6h（血樣采集點(diǎn)相似的成人的半衰期為3.7±1h）。每日接受8mg/kg患兒與每日接受4mg/kg成人患者的藥物暴露程度(平均AUC)相似。

在38名患兒中評(píng)估了多次口服拉米夫定后在腦脊液(CSF)中的分布情況。于服藥后2～4小時(shí)內(nèi)采集腦脊液。每日劑量8mg/kg的8名患兒的CSF中拉米夫定的濃度是同時(shí)間點(diǎn)血清拉米夫定濃度的5.6%～30.9%（均值±SD為14.2%±7.9%），CSF中藥物濃度范圍是0.04～0.3μg／mL。

老年患者：尚未對(duì)65歲以上患者進(jìn)行服用拉米夫定后的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

性別：拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯的性別差異。

種族：拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯的種族差異。

藥物相互作用：

干擾素α：對(duì)19位健康男性受試者的研究表明，拉米夫定和干擾素α之間沒(méi)有明顯的藥代相互作用。

利巴韋林：體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，利巴韋林能降低拉米夫定、司他夫定和齊多夫定的磷酸化。但是，當(dāng)利巴韋林與拉米夫定(n=18)、司他夫定(n=10)和齊多夫定(n=6)聯(lián)合治療HIV/HCV雙重感染患者時(shí)，未發(fā)現(xiàn)藥代（如血藥濃度或細(xì)胞內(nèi)三磷酸活性代謝物濃度）或藥效（抑制HIV/HCV的作用消失）的相互作用。

甲氧芐氨嘧啶／磺胺甲基異噁唑(TMP/SMX)：在一項(xiàng)單中心、開(kāi)放、隨機(jī)、交叉的臨床試驗(yàn)中，14名HIV陽(yáng)性患者同時(shí)服用TMP/SMX和拉米夫定。每例患者先服用單劑拉米夫定300mg和TMP160mg/SMX800mg（每日一次，連續(xù)5天），交叉后，在服用第五劑TMP/SMZ時(shí)同時(shí)服用300mg拉米夫定。試驗(yàn)表明同時(shí)服用拉米夫定與TMP/SMX后，拉米夫定的AUC增加了43%±23%，拉米夫定口服清除率下降了29%±13%，腎清除率降低了30%±36%。與拉米夫定同服時(shí)，TMP和SMX的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒(méi)有改變。

齊多夫定：12名無(wú)癥狀HIV感染的成人患者服用單劑齊多夫定200mg和多劑拉米夫定300mg（每日二歡）時(shí)，兩者的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)明顯改變。

【貯藏】密封，不超過(guò)25℃干燥處保存。

【包裝】鋁塑泡罩包裝；6片／板、7片／板、8片／板、10片／板、12片／板、14片／板；1板／盒、2板／盒。

【有效期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH02562013

【批準(zhǔn)文號(hào)】（1）0.15g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20123242 （2）0.3g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20133201

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路

郵政編碼：276017

電話號(hào)碼：0539-8257899 8481991

傳真號(hào)碼：0539-8481990

網(wǎng) 址：www.bjpens.cn

拉米夫定是一種核苷類(lèi)似物，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。本規(guī)格僅適用于治療HIV感染，不適用于HBV感染。

口服。

成人和16歲以上的青少年患者

對(duì)HIV-I感染的成人和16歲以上的青少年患者，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，推薦的口服日劑量為300mg，分二次服用，每次150mg，或一次性服用300mg。如果拉米夫定用于治療HIV/HBV雙重感染患者，上述的治療劑量應(yīng)作為適當(dāng)?shù)穆?lián)合給藥方案的一部分。

兒童患者

對(duì)于HIV感染的3月齡到16歲的患兒，推薦劑量為每次4mg/kg體重，一日二次（每次最大劑量不超過(guò)150mg，每日二次），與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。建議低齡嬰幼兒使用拉米夫定口服液。體重≧14kg且適合口服片劑的患兒，推薦劑量見(jiàn)表1。